注意力不足過動症（ADHD）是一種常見的神經發展障礙，全世界匯集的資料顯示ADHD在兒童的盛行率約為5.3%[1]。ADHD被認為是一種腦部生理的疾病，腦部結構和分子基因在ADHD的成因中扮演很關鍵的角色。

以下介紹一篇聚焦於基因的多型性和ADHD的腦部發展的關聯性的研究[2]。


Catechol-O-methyltransferase(COMT)是一種酵素，在人體內的功用是負責代謝兒茶酚胺類(catecholamines)的神經傳導物質，兒茶酚胺類的神經傳導物質包括多巴胺、腎上腺素以及去甲腎上腺素，COMT酵素會使這類的神經傳導物質失去活性。


COMT基因被證實和額葉的多巴胺活化有關[3]，額葉與執行功能有關，也是可能造成ADHD神經生理病理的因素之一。COMT基因也被認為會透過多巴胺濃度的調控而影響腦部灰質體積的發展[4]，在神經發展的時期，如果出現多巴胺調控的不平衡，可能會影響腦部特定區域的發展[5]。


然而COMT基因如何影響ADHD的大腦結構和行為表現仍然未知。在這個研究中，作者應用機器學習的方法(machine learning approach)確認了COMT基因對於ADHD兒童和一般兒童的腦皮質厚度和表面積的影響。


研究的樣本包括39位ADHD兒童和34位年齡和智商配對的一般發展兒童(typical children)，年齡分布在7-15歲，智力分數大於等於80分。每位參與者都會進行腦部核磁共振造影(Magnetic Resonance Imaging，MRI)並進行影像的電腦分析。


基因的樣本是來自於口腔黏膜，主要分析的基因多型性是COMT基因中最廣為被討論的單一核甘酸多型性Val158Met (rs4680)，Val158Met這種單一核甘酸多型性是在第158號密碼子的位置，基因序列從鳥糞嘌呤(Guanine)變異成腺嘌呤(Adenine)，這樣的變異產生了實質胺基酸的轉變，由原本的纈胺酸(Valine)轉變為蛋胺酸(Methionine)，變異後的酵素活性會比原本的酵素活性下降三到四倍，是具功能性的變異[6]，Val158Met是很多基因研究的主要調查的目標基因，也是被認為與ADHD有顯著相關的基因變異之一。


這篇研究發現ADHD兒童和一般發展的兒童的腦皮質厚度和表面積差異主要是在額葉皮質中，這些額葉的區域包括前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)、眶皮質溝(orbital cortex sulcus，OrbS)、額側腦迴 (frontomarginal cortex，FMC)、和額下迴(inferior frontal cortex，IFC)等。


和過往的研究一致，ADHD與一般人最大的差異發生在眶額皮質(orbital frontal cortex)，眶額皮質是位於前額葉內，它與執行功能有關，包括做出決定(decision making)、強化學習(reinforcement learning)和工作記憶(working memory)。另外，路徑分析顯示COMT基因型對於額葉皮層異常發育的影響，是藉由影響腦皮質厚度和表面積兩個層面所造成的，並且與ADHD兒童工作記憶的改變相關。


這篇研究證實COMT基因在ADHD中所扮演的角色不僅限於行為的發展，也可能影響腦皮質厚度和表面積。這篇研究結果可能有助於提高對COMT基因型與ADHD致病機轉相關的神經解剖學基礎的理解。


參考文獻

1.Polanczyk, G. V., Willcutt, E. G., Salum, G. A., Kieling, C., & Rohde, L. A. (2014). ADHD prevalence estimates across three decades: an updated systematic review and meta-regression analysis. Int J Epidemiol, 43(2), 434-442.

2.Jung, M., Mizuno, Y., Fujisawa, T. X., Takiguchi, S., Kong, J., Kosaka, H., & Tomoda, A. (2018). The Effects of COMT Polymorphism on Cortical Thickness and Surface Area Abnormalities in Children with ADHD. Cerebral Cortex, 29(9), 3902-3911.

3.Sun, H., Yuan, F., Shen, X., Xiong, G., & Wu, J. (2014). Role of COMT in ADHD: a systematic meta-analysis. Mol Neurobiol, 49(1), 251-261.

4.Lee, A., & Qiu, A. (2016). Modulative effects of COMT haplotype on age-related associations with brain morphology. Hum Brain Mapp, 37(6), 2068-2082.

5.Shimada, K., Fujisawa, T. X., Takiguchi, S., Naruse, H., Kosaka, H., Okazawa, H., & Tomoda, A. (2017). Ethnic differences in COMT genetic effects on striatal grey matter alterations associated with childhood ADHD: A voxel-based morphometry study in a Japanese sample. World J Biol Psychiatry, 18(4), 322-328.

6.Salatino-Oliveira, A., Genro, J. P., Zeni, C., Polanczyk, G. V., Chazan, R., Guimarães, A. P., . . . Hutz, M. H. (2011). Catechol-O-methyltransferase valine158methionine polymorphism moderates methylphenidate effects on oppositional symptoms in boys with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 70(3), 216-221.