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注意力不足過動症(ADHD)病因的基因遺傳因素

發布日期:

2021-02-10

作者:

林口長庚醫院兒童心智科 詹翔琳醫師

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注意力不足過動症(ADHD)病因的基因遺傳因素

注意力不足過動症(ADHD)是一種腦部的神經生理疾病,在ADHD相關的病因研究中,基因遺傳被認為是扮演關鍵的角色,以下是關於ADHD基因遺傳資料的相關整理:


雙胞胎研究的證據和ADHD的遺傳度(heritability)

雙胞胎研究對於使用科學方法了解基因遺傳和環境因素對疾病病因的影響有很重要的意義。同卵雙胞胎在基因上是相同的,而異卵雙胞胎則有50%的基因相同,且雙胞胎有共同的子宮環境,出生後也有共同的生長環境,同樣的父母教養、經濟條件、教育學習等等,有著相同的環境因素;所以比較同卵雙胞胎和異卵雙胞胎罹病率的差異就可以得知基因遺傳對於疾病病因的影響程度。


而遺傳度的估算一般是來自於雙胞胎的研究,從同卵雙胞胎和異卵雙胞胎罹病率的差異估算的結果,遺傳度的數值是0到100%,數值越接近0即是代表環境影響的因素越高,越接近100%則代表基因的影響越明顯,根據ADHD從1971年到2017年共37個雙胞胎研究顯示,平均的遺傳度為74% (Faraone & Larsson, 2019),代表ADHD的病因與基因遺傳的關聯性高


領養研究的相關證據

之前的領養研究也顯示家族血緣遺傳對於ADHD罹病的影響大於領養親屬撫養的環境影響(Alberts-Corush, Firestone, & Goodman, 1986; Sprich, Biederman, Crawford, Mundy, & Faraone, 2000),2000年Sprich等學者曾進行一領養研究,比較了三組受測者與其家屬ADHD的罹病率。


第一組是被領養的ADHD患者與其親屬(領養方父母和手足),第二組是ADHD患者與其親屬(親生父母和手足),第三組是非ADHD的人與其親屬(親生父母和手足),第一組親屬同樣也診斷ADHD比率是6%,第二組親屬診斷ADHD的比率是18%,第三組親屬診斷ADHD的比率則是3%,由此可推知,ADHD的病因與家族遺傳較為相關(Sprich et al., 2000)。


候選基因關聯研究(Candidate gene association studies)

候選基因關聯研究是藉由已知的疾病機轉來選取與ADHD罹病可能相關的特定基因進行檢測,由於目前科學認為ADHD與多巴胺和正腎上腺素傳導有關,所以候選基因多選取與此兩種神經傳導物質有關的基因。


一綜合分析研究(meta-analysis)發現ADHD與六個基因有顯著的關聯,包括:血清素轉運體基因(5HTT),多巴胺轉運體基因(DAT1),D4多巴胺接受體基因(DRD4),D5多巴胺接受體基因(DRD5),血清素1B接受體基因(HTR1B)和突觸小泡調節蛋白基因(SNAP25)(Gizer, Ficks, & Waldman, 2009)。


全基因組關聯分析(Genome-wide association study, GWAS)

全基因組關聯分析是一次掃描大量的單一核甘酸變異(single nucleotide polymorphisms, SNPs),掃描的SNPs數目可達到數十萬或甚至達百萬之多,早期ADHD相關的全基因組關聯分析的研究並未有顯著發現。


後來2017年發表的統合分析研究(meta-analysis)(Demontis et al., 2019)涵括了12篇研究的結果,發現有12個基因位點有達到全基因組規模的顯著意義,其中最被注意到的是FOXP2,因為這個基因也曾被認為與成人ADHD相關(Ribases et al., 2012),也與口語和語言疾患有相關(Lai, Gerrelli, Monaco, Fisher, & Copp, 2003)。


多基因遺傳疾病

隨著基因研究方法的進步和ADHD研究資料的累積,目前普遍的共識認為ADHD是一種多基因的疾病,多個基因都有小的影響加總而成(Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics et al., 2013),而非單一染色體或是單一基因就能致病。因此,目前醫學上尚無法單從基因檢驗直接診斷患者是否為ADHD。


綜上所述,基因遺傳與ADHD的相關性,無論在臨床觀察研究、基因關聯研究,或經大規模統合分析,結果均顯示基因遺傳與ADHD疾病有顯著相關。目前醫學普遍共識ADHD為多基因共同影響的疾病,因此無法單從基因檢驗去診斷或預測疾病發生。


在門診實務上,也經常會遇到家長擔心地詢問,家族中有這樣的病史,是不是孩子就一定會罹患ADHD?換個角度想,如果我們能將其他家人走過疾病的經驗,化成更多的同理和解決問題的能力,也許更有力量陪伴孩子克服疾病的影響。


參考文獻
1. Faraone, S. V., et al. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2019.
2. Alberts-Corush, J ., et al. Attention and impulsivity characteristics of the biological and adoptive parents of hyperactive and normal control children. Am J Orthopsychiatry. 1986. 
3. Sprich, S., et al. Adoptive and biological families of children and adolescents with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000. 
4. Gizer, I. R., et al. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009.
5. Demontis, D., et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019.
6. Ribases, M., et al. An association study of sequence variants in the forkhead box P2 (FOXP2) gene and adulthood attention-deficit/hyperactivity disorder in two European samples. Psychiatr Genet. 2012.
7.Lai, C. S., et al. FOXP2 expression during brain development coincides with adult sites of pathology in a severe speech and language disorder. Brain. 2003. 
8. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics., et al. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet. 2013.